ما هو نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD +)؟
NAD + هو أنزيم أساسي مطلوب للحياة والوظائف الخلوية.الإنزيمات هي محفزات تجعل التفاعلات الكيميائية الحيوية ممكنة.الإنزيمات المساعدة هي جزيئات "مساعدة" تحتاجها الإنزيمات لتعمل.
ماذا يفعل NAD +؟
NAD + هو الجزيء الأكثر وفرة في الجسم إلى جانب الماء ، وبدونه يموت الكائن الحي.يستخدم NAD + بواسطة العديد من البروتينات في جميع أنحاء الجسم ، مثل السرتوينات ، التي تعمل على إصلاح تلف الحمض النووي.من المهم أيضًا للميتوكوندريا ، التي تعد وحدات توليد الطاقة للخلية وتولد الطاقة الكيميائية التي تستخدمها أجسامنا.
وظائف NAD + باعتبارها أنزيم في الميتوكوندريا
يلعب NAD + دورًا نشطًا بشكل خاص في عمليات التمثيل الغذائي ، مثل تحلل السكر ، ودورة TCA (دورة AKA Krebs أو دورة حامض الستريك) ، وسلسلة نقل الإلكترون ، والتي تحدث في الميتوكوندريا لدينا وكيف نحصل على الطاقة الخلوية.
في دوره كرابطة ، يرتبط NAD + بالإنزيمات وينقل الإلكترونات بين الجزيئات.الإلكترونات هي الأساس الذري للطاقة الخلوية ومن خلال نقلها من جزيء إلى آخر ، يعمل NAD + من خلال آلية خلوية تشبه إعادة شحن البطارية.تنفد البطارية عندما تنفق الإلكترونات لتوفير الطاقة.لا تستطيع هذه الإلكترونات العودة إلى نقطة البداية بدون دفعة.في الخلايا ، يعمل NAD + كمعزز.بهذه الطريقة ، يمكن لـ NAD + تقليل أو زيادة نشاط الإنزيم والتعبير الجيني وإشارات الخلية.
NAD + يساعد في السيطرة على تلف الحمض النووي
مع تقدم الكائنات الحية في السن ، فإنها تتراكم في تلف الحمض النووي بسبب العوامل البيئية مثل الإشعاع والتلوث وعدم الدقة في تكرار الحمض النووي.وفقًا لنظرية الشيخوخة الحالية ، فإن تراكم تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي للشيخوخة.تحتوي جميع الخلايا تقريبًا على "آلية جزيئية" لإصلاح هذا الضرر.تستهلك هذه الآلة جزيئات الطاقة و NAD +.لذلك ، يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي المفرط إلى استنزاف الموارد الخلوية القيمة.
يعتمد أحد بروتينات إصلاح الحمض النووي المهمة ، PARP (بولي (ADP-ribose) بوليميريز) ، على NAD + ليعمل.يعاني الأفراد الأكبر سنًا من انخفاض مستويات NAD +.يؤدي تراكم تلف الحمض النووي نتيجة عملية الشيخوخة الطبيعية إلى زيادة PARP ، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز NAD +.يتفاقم هذا النضوب بسبب أي ضرر آخر للحمض النووي في الميتوكوندريا.
PARP1 هو "الوسيط" لإصلاح الحمض النووي
رسم تخطيطي لكيفية مساعدة PARP1 في إصلاح الحمض النووي التالف
كيف يؤثر NAD + على نشاط Sirtuins (جينات طول العمر)؟
تلعب السرتوينات المكتشفة حديثًا ، والمعروفة أيضًا باسم "حارس الجينات" ، دورًا حيويًا في الحفاظ على الصحة الخلوية.السرتوينات هي عائلة من الإنزيمات ، تشارك في استجابات الإجهاد الخلوي وإصلاح التلف.كما أنهم يشاركون في إفراز الأنسولين وعمليات الشيخوخة والحالات الصحية المرتبطة بالشيخوخة ، مثل الأمراض التنكسية العصبية ومرض السكري.يتطلب تفعيل السرتوينات NAD +.
كما يقول David Sinclair ، عالم الوراثة بجامعة هارفارد وباحث NAD ، فإننا نفقد NAD + مع تقدمنا في العمر "ويُعتقد أن الانخفاض الناتج في نشاط sirtuin هو السبب الرئيسي لإصابة أجسامنا بالأمراض عندما نتقدم في السن ولكن ليس عندما نكون صغارًا."إنه يعتقد أن زيادة مستويات NAD + بشكل طبيعي أثناء الشيخوخة قد يبطئ أو يعكس بعض عمليات الشيخوخة.
لماذا يجب أن نهتم بـ NAD +
منذ اكتشاف NAD + في عام 1906 ، كان الجزيء على رادار العلماء بسبب وفرته في الجسم ودوره الحاسم في المسارات الجزيئية التي تحافظ على عمل الجسم.في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، أظهر رفع مستويات NAD + في الجسم نتائج واعدة في مجالات البحث مثل الأيض والأمراض المرتبطة بالعمر ، كما أظهر بعض الخصائص المضادة للشيخوخة.الأمراض المرتبطة بالعمر مثل السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي والنقصان العام في جهاز المناعة.
يمكن أن تساعد NMN في مكافحة COVID-19
في الوقت الذي اجتاح فيه COVID-19 المدن بأمراض تشبه الالتهاب الرئوي ، وأصاب ملايين الأشخاص في جميع أنحاء العالم ، يبحث العلماء عن علاج آمن وفعال.يعتقد عالم الشيخوخة ، العلماء الذين يدرسون بيولوجيا الشيخوخة ، أن العلاجات التي تستهدف الشيخوخة قد توفر زاوية جديدة لمعالجة الوباء.
أظهرت الإحصاءات أن COVID-19 يصيب كبار السن بشكل غير متناسب.حوالي 13.4 في المائة من المرضى الذين يبلغون من العمر 80 عامًا أو أكثر يموتون من COVID-19 ، مقارنة بـ 1.25 في المائة و 0.06 في المائة من أولئك في الخمسينيات والعشرينيات من العمر.أظهرت دراسة حديثة من جامعة أكسفورد حللت 17.4 مليون بالغ في المملكة المتحدة أن العمر هو أهم عامل خطر مرتبط بوفاة COVID-19.تشمل عوامل الخطر الأخرى الإصابة بالذكور ومرض السكري غير المنضبط والربو الحاد.
نظرًا لطبيعة الجيرولافيك - الضارة بالشيخوخة - للفيروس ، يزعم بعض علماء الشيخوخة أن علاج "الشيخوخة" يمكن أن يكون حلاً طويل الأمد للدفاع عن كبار السن من COVID-19 والأمراض المعدية الأخرى في المستقبل.على الرغم من الحاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات ، إلا أن دراسة حديثة أدرجت عوامل تعزيز NAD + مثل NMN و NR كأحد العلاجات المحتملة.افترض علماء آخرون أيضًا أن كبار السن قد يستفيدون من تأثيرات NAD + على طول العمر ويمنعون التنشيط المفرط المميت للاستجابات المناعية التي تسمى عاصفة السيتوكين ، حيث يهاجم الجسم خلاياه بدلاً من الفيروس.
تستخدم الخلية NAD + أثناء مكافحة فيروس كورونا ، مما يؤدي إلى إضعاف أجسامنا ، وفقًا لدراسة حديثة لم تخضع لمراجعة الأقران.NAD + ضروري للدفاع المناعي الفطري ضد الفيروسات.يحاول الباحثون في الدراسة تقييم ما إذا كانت معززات NAD + يمكن أن تساعد البشر في التغلب على الوباء.
بينما يتسابق العلماء في المختبر لإيجاد علاج لـ COVID-19 ، يلجأ الأطباء في الخطوط الأمامية الذين تنفد خياراتهم إلى تقنيات مبتكرة.كملاذ أخير لعلاج مرضاه ، قام الطبيب روبرت هويزنجا من مركز سيدارز سيناي الطبي بإعطاء المريض كوكتيل NMN مشبع بمعززات مثل الزنك لتهدئة عاصفة السيتوكين التي أثارها COVID-19.أدى كوكتيل NMN إلى خفض مستويات الحمى والالتهابات لدى المرضى في غضون 12 ساعة.
أثناء الوباء ، يحظى NMN باهتمام متزايد لدوره في الحفاظ على توازن جهاز المناعة ، والذي قد يكون علاجًا محتملاً لعاصفة السيتوكين التي يسببها فيروس كورونا.مع الدراسات الأولية التي أظهرت بعض النتائج الإيجابية ، على الرغم من أنها ليست علاجًا مضمونًا ، يعتقد العديد من العلماء والأطباء أن تأثير NAD + المعزز على COVID-19 يستحق التحقيق.
شيخوخة
NAD + هو الوقود الذي يساعد السرتوينات في الحفاظ على سلامة الجينوم وتعزيز إصلاح الحمض النووي.مثل السيارة لا تستطيع القيادة بدون وقود ، فإن تنشيط sirtuins يتطلب NAD +.أظهرت نتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن رفع مستوى NAD + في الجسم ينشط السرتوينات ويزيد من عمر الخميرة والديدان والفئران.على الرغم من أن الدراسات التي أجريت على الحيوانات أظهرت نتائج واعدة في خصائص مقاومة الشيخوخة ، لا يزال العلماء يدرسون كيف يمكن ترجمة هذه النتائج إلى البشر.
اضطرابات التمثيل الغذائي
NAD + هو أحد المفاتيح للحفاظ على وظائف الميتوكوندريا الصحية وإنتاج الطاقة الثابت.الشيخوخة والنظام الغذائي عالي الدهون يقللان من مستوى NAD + في الجسم.أظهرت الدراسات أن تناول معززات NAD + يمكن أن يخفف من زيادة الوزن المرتبطة بالنظام الغذائي والمرتبط بالعمر لدى الفئران وتحسين قدرتها على ممارسة الرياضة ، حتى في الفئران المسنة.حتى أن دراسات أخرى عكست تأثير مرض السكري على إناث الفئران ، حيث أظهرت استراتيجيات جديدة لمحاربة اضطرابات التمثيل الغذائي ، مثل السمنة.
وظيفة القلب
تعمل زيادة مستويات NAD + على حماية القلب وتحسين وظائف القلب.يمكن أن يتسبب ارتفاع ضغط الدم في تضخم القلب وانسداد الشرايين التي تؤدي إلى السكتات الدماغية.في الفئران ، قامت معززات NAD + بتجديد مستويات NAD + في القلب ومنع إصابات القلب الناتجة عن نقص تدفق الدم.أظهرت دراسات أخرى أن معززات NAD + يمكن أن تحمي الفئران من تضخم القلب غير الطبيعي.
التنكس العصبي
في الفئران المصابة بمرض الزهايمر ، يمكن أن يؤدي رفع مستوى NAD + إلى تقليل تراكم البروتين الذي يعطل الاتصال الخلوي في الدماغ لزيادة الوظيفة الإدراكية.تعمل زيادة مستويات NAD + أيضًا على حماية خلايا الدماغ من الموت عندما يكون تدفق الدم غير كافٍ إلى الدماغ.تقدم العديد من الدراسات في النماذج الحيوانية آفاقًا جديدة لمساعدة الدماغ على التقدم في السن بشكل صحي ، والدفاع ضد التنكس العصبي وتحسين الذاكرة.
الجهاز المناعي
مع تقدم البالغين في السن ، ينخفض جهاز المناعة ، يمرض الناس بسهولة ، ويصبح من الصعب على الأشخاص التعافي من أمراض مثل الأنفلونزا الموسمية ، أو حتى COVID-19.أشارت الدراسات الحديثة إلى أن مستويات NAD + تلعب دورًا مهمًا في تنظيم الالتهاب وبقاء الخلية أثناء الاستجابة المناعية والشيخوخة.أكدت الدراسة على الإمكانات العلاجية لـ NAD + لضعف المناعة.
كيف يصنع الجسم نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD +)؟
تنتج أجسامنا بشكل طبيعي NAD + من مكونات أصغر أو سلائف.فكر فيهم كمواد خام لـ NAD +.هناك خمسة سلائف رئيسية تحدث في الجسم: التربتوفان ، والنيكوتيناميد (نام) ، وحمض النيكوتين (NA ، أو النياسين) ، والنيكوتيناميد ريبوسيد (NR) ، والنيكوتيناميد أحادي نيوكليوتيد (NMN).من بين هؤلاء ، يمثل NMN إحدى الخطوات النهائية لتوليف NAD +.
يمكن أن تأتي كل هذه السلائف من النظام الغذائي.Nam و NA و NR كلها أشكال من فيتامين ب 3 ، وهو عنصر غذائي مهم.بمجرد دخول الجسم ، يمكن لخلايانا تصنيع NAD + بعدة مسارات مختلفة.المسار البيوكيميائي يعادل خط إنتاج المصنع.في حالة NAD + ، تؤدي جميع خطوط الإنتاج المتعددة إلى نفس المنتج.
أول هذه المسارات يسمى مسار دي نوفو.De novo هو تعبير لاتيني يعني "من الصفر".يبدأ مسار de novo بأقدم سلائف NAD + ، التربتوفان ، ويتراكم صعودًا من هناك.
المسار الثاني يسمى مسار الإنقاذ.يشبه مسار الإنقاذ إعادة التدوير ، من حيث أنه يخلق NAD + من منتجات تدهور NAD +.يجب أن تتحلل جميع البروتينات الموجودة في الجسم بانتظام لمنعها من التراكم إلى درجات غير صحية.كجزء من دورة الإنتاج والتحلل هذه ، تأخذ الإنزيمات بعض نتائج تحلل البروتين وتعيده إلى خط إنتاج نفس البروتين.
NAD + التخليق الحيوي من NMN
كيف يتم تصنيع NMN في الجسم؟
يتم إنتاج NMN من فيتامينات ب في الجسم.الإنزيم المسؤول عن صنع NMN في الجسم يسمى نيكوتيناميد فسفوريبوزيل ترانسفيراز (NAMPT).يرفق NAMPT النيكوتيناميد (فيتامين ب3) إلى فوسفات سكر يسمى PRPP (5'-phosphoribosyl-1-pyrophosphate).يمكن أيضًا تصنيع NMN من "نيكوتيناميد ريبوسيد" (NR) من خلال إضافة مجموعة فوسفات.
"NAMPT" هو إنزيم يحد من معدل إنتاج NAD +.هذا يعني انخفاض مستويات NAMPT تسبب في انخفاض إنتاج NMN ، مما أدى إلى انخفاض مستويات NAD +.يمكن أن تؤدي إضافة جزيئات السلائف مثل NMN أيضًا إلى تسريع إنتاج NAD +.
طرق زيادة مستويات NAD +
لقد ثبت أن الصيام أو الحد من تناول السعرات الحرارية ، المعروف باسم تقييد السعرات الحرارية ، يزيد من مستويات NAD + ونشاط السرتوين.في الفئران ، تبين أن زيادة نشاط NAD + و sirtuin الناتج عن تقييد السعرات الحرارية يبطئ عملية الشيخوخة.على الرغم من وجود NAD + في بعض الأطعمة ، إلا أن التركيزات منخفضة جدًا بحيث لا تؤثر على التركيزات داخل الخلايا.ثبت أن تناول مكملات معينة ، مثل NMN ، يزيد من مستويات NAD +.
ملحق NAD مثل NMN
تنخفض تركيزات NAD + داخل الخلايا بسبب الشيخوخة حيث تستنفد الوظائف الخلوية الطبيعية إمدادات NAD + بمرور الوقت.يُعتقد أن المستويات الصحية من NAD + يمكن استعادتها عن طريق المكملات مع سلائف NAD +.وفقًا للبحث ، يُنظر إلى السلائف مثل NMN و nicotinamide riboside (NR) على أنها مكملات لإنتاج NAD + ، مما يزيد من تركيزات NAD +.يقول David Sinclair ، الباحث في NAD + من جامعة هارفارد ، "إن إطعام أو إعطاء NAD + مباشرة للكائنات الحية ليس خيارًا عمليًا.لا يمكن لجزيء NAD + عبور أغشية الخلايا بسهولة لدخول الخلايا ، وبالتالي لن يكون متاحًا للتأثير إيجابًا على عملية التمثيل الغذائي.بدلاً من ذلك ، يجب استخدام جزيئات السلائف لـ NAD + لزيادة مستويات التوافر البيولوجي لـ NAD +. "هذا يعني أنه لا يمكن استخدام NAD + كمكمل مباشر ، لأنه لا يتم امتصاصه بسهولة.يتم امتصاص سلائف NAD + بسهولة أكبر من NAD + وهي مكملات أكثر فعالية.
كيف يتم امتصاص مكملات NMN وتوزيعها في جميع أنحاء الجسم؟
يبدو أن NMN يتم امتصاصه في الخلايا من خلال ناقل جزيئي مضمن في سطح الخلية.نظرًا لكونه أصغر من NAD + ، فقد يتم امتصاص جزيء NMN بشكل أكثر كفاءة في الخلايا.لا يمكن لـ NAD + دخول الجسم بسهولة بسبب الحاجز الذي يمثله غشاء الخلية.يحتوي الغشاء على مساحة خالية من الماء تمنع دخول الأيونات والجزيئات القطبية والجزيئات الكبيرة دون استخدام ناقلات.كان يُعتقد ذات مرة أنه يجب تغيير NMN قبل دخول الخلايا ، لكن هناك أدلة جديدة تشير إلى أنه يمكن أن يدخل الخلايا مباشرة عبر ناقل خاص بالـ NMN في الغشاء الخلوي.
علاوة على ذلك ، تؤدي حقن NMN إلى زيادة NAD + في العديد من مناطق الجسم بما في ذلك البنكرياس والأنسجة الدهنية والقلب والعضلات الهيكلية والكلى والخصيتين والعينين والأوعية الدموية.يزيد تناول NMN عن طريق الفم في الفئران NAD + في الكبد في غضون 15 دقيقة.
يتم تحويل NMN بسرعة إلى NAD +
NMN الآثار الجانبية والسلامة
يعتبر NMN آمنًا في الحيوانات ، والنتائج واعدة بما يكفي لبدء التجارب السريرية البشرية.يعتبر هذا الجزيء آمنًا وغير سام إلى حد كبير ، حتى عند تركيزات عالية في الفئران وفي دراسة بشرية.ليس للإعطاء عن طريق الفم على المدى الطويل (سنة واحدة) تأثيرات سامة.اكتملت أول تجربة إكلينيكية على البشر ، وتؤيد الأدلة فكرة أنها ليست سامة في الجرعات المفردة.
على الرغم من أن إحدى الدراسات التي أجريت على الرجال اليابانيين والتي نُشرت في نوفمبر 2019 أشارت إلى أن الأشخاص قد زادوا من مستويات البيليروبين في دمائهم بعد تناول NMN ، إلا أن هذه المستويات ظلت ضمن المعدل الطبيعي.يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على سلامة وفعالية الاستخدام على المدى الطويل.لا يرتبط NMN بأي آثار جانبية أخرى معروفة.
تاريخ NMN و NAD +
نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد ، أو اختصارًا NAD ، هو أحد أهم الجزيئات وأكثرها تنوعًا في الجسم.نظرًا لأنه أساسي لتزويد الخلايا بالطاقة ، فليس هناك تقريبًا أي عملية بيولوجية لا تتطلب NAD.نتيجة لذلك ، فإن NAD هو محور البحوث البيولوجية على نطاق واسع.
في عام 1906 ، اكتشف آرثر هاردن وويليام جون يونغ "عاملاً" في السائل المستخرج من خميرة الجعة يعزز تخمر السكر وتحويله إلى كحول.هذا "العامل" ، الذي كان يسمى "coferment" في ذلك الوقت ، تبين أنه NAD.
استمر هاردن ، مع هانز فون أويلر شيلبين ، في تفكيك ألغاز التخمير.حصلوا على جائزة نوبل في عام 1929 لتطوير فهم مفصل لهذه العمليات ، بما في ذلك الشكل الكيميائي وخصائص ما سيعرف قريبًا باسم NAD.
توسعت قصة NAD في ثلاثينيات القرن العشرين ، بتوجيه من أوتو واربورغ ، الحائز على جائزة نوبل آخر ، الذي اكتشف الدور المركزي لـ NAD في تسهيل العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية.اكتشف واربورغ أن NAD يعمل كنوع من الترحيل البيولوجي للإلكترونات.
يعمل نقل الإلكترونات من جزيء إلى آخر كأساس للطاقة اللازمة لأداء جميع التفاعلات الكيميائية الحيوية.
في عام 1937 ، اكتشف كونراد Elvehjem وزملاؤه في جامعة ويسكونسن ، ماديسون ، أن مكملات NAD + عالجت كلاب البلاجرا ، أو "اللسان الأسود".في البشر ، تسبب البلاجرا مجموعة من الأعراض ، بما في ذلك الإسهال والخرف والتقرحات في الفم.ينبع من نقص النياسين ويتم علاجه الآن بانتظام بالنيكوتيناميد ، وهو أحد سلائف NMN.
كانت أبحاث آرثر كورنبرغ حول NAD + طوال الأربعينيات والخمسينيات من القرن الماضي مفيدة في قيادته لاكتشاف المبادئ الكامنة وراء تكرار الحمض النووي ونسخ الحمض النووي الريبي ، وهما عمليتان حيويتان للحياة.
في عام 1958 ، كشف جاك بريس وفيليب هاندلر النقاب عن الخطوات الكيميائية الحيوية الثلاث ، والتي يتم من خلالها تحويل حمض النيكوتين إلى NAD.هذه السلسلة من الخطوات ، التي تسمى المسار ، تُعرف اليوم باسم Preiss-Handler Pathway.
في عام 1963 ، ذكر شامبون وويل وماندل أن أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN) يوفر الطاقة اللازمة لتنشيط إنزيم نووي مهم.مهد هذا الاكتشاف الطريق لسلسلة من الاكتشافات الرائعة لنوع من البروتين يسمى PARP.تلعب PARPs أدوارًا حاسمة في إصلاح تلف الحمض النووي ، وتنظيم موت الخلايا ، والتي يرتبط نشاطها بالتغيرات في العمر.
في عام 1976 ، وجد ريكستاينر وزملاؤه دليلًا مقنعًا على أن NAD + يبدو أنه من المحتمل أن يكون له "بعض الوظائف الرئيسية الأخرى" في خلايا الثدييات ، بما يتجاوز دوره الكيميائي الحيوي التقليدي كجزيء لنقل الطاقة.
مكّن هذا الاكتشاف ليونارد جوارينتي وزملائه من اكتشاف أن البروتينات المسماة sirtuins تستخدم NAD لإطالة العمر عن طريق الحفاظ على بعض الجينات "صامتة" بشكل مختلف.
منذ ذلك الحين ، نما الاهتمام بـ NAD ووسائطها ، NMN و NR ، لقدرتها على تحسين عدد من المشكلات الصحية المتعلقة بالعمر.
مستقبل النيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد
مع الخصائص العلاجية الواعدة التي أظهرها NMN في الدراسات على الحيوانات ، يهدف الباحثون إلى فهم كيفية عمل هذا الجزيء في جسم الإنسان.أظهرت تجربة سريرية حديثة في اليابان أن الجزيء آمن وجيد التحمل بالجرعة المستخدمة.المزيد من الدراسات والتجارب البشرية في الطريق.إنه جزيء رائع ومتعدد الاستخدامات ، ولا يزال لدينا الكثير لنتعلمه منه.